Kategoriarkiv: Beskrivning av studien

Uppdatering av Eva Isakssons doktorandprojekt

EFFECTS har två doktorander i nuläget: Ann-Sofie Rudberg (antagen för knappt ett år sedan) samt Eva Isaksson (antagen för ett halvår sedan). Båda projekten har kommit igång bra. Det här är en uppdatering av Evas projekt:

Delstudie 1
What is Important for Making a Study Successful questionnaire (WIMSS-q): an embedded trial within the EFFECTS study.

I denna studie kommer vi att sända ut en enkät till alla aktiva center i EFFECTS. Enkäten liknar den som skickades ut i mars 2017, som var en pilotfas. Efter era synpunkter har vi gjort vissa ändringar.

Som vid alla enkäter, är det mycket viktigt att vi får en hög svarsfrekvens. Därför kommer vi att skicka ut flera påminnelser och vi ber er alla som mottar den att svara så snart som möjligt. För att ytterligare öka svarsfrekvensen ger vi en liten bonus till alla som har svarat. Det handlar om en biobiljett.

Enkäten kommer att sändas ut den 9 januari 2018. Påminnelser är 16 + 23 och 30 januari. De som inte svarar på 3 påminnelser kommer personligen att kontaktas av Eva.

Vårt mål är att för över 90 procents svarsfrekvens.

Säkerhetsrapporten till läkemedelsverket

Under den gångna veckan har Chief Investigator tillsammans med Krister Kristianson (ansvarig för data), Eva och Nina sammanställd den årliga säkerhetsrapporten till Läkemedelsverket i Uppsala.

Sammanfattning för perioden 2014-10-20 — 2017-10-31

  • Inkluderat 881 individer
  • 67 avbrutit läkemedelsbehandlingen i förtid
  • 814 individer (92 procent) slutfört behandling
  • 30 (3,5 procent) patienter har avlidit. Vi bedömer att inget av dessa dödsfall är orsakat av studieläkemedlet. Vi har heller inte fått någon sådan varning från Säkerhetskommittén.
  • Under perioden har vi fått in 163 SAE på 146 individer. 16 individer hade 2 SAE och 1 individ 3 SAE. Antalet allvarliga SAE var 28. Inget av dem bedömdes ha samband med läkemedel. Se tabell 9 samt Bilaga 2, där vi redovisar varje enskilt SAE.

Avbryter patienterna sina läkemedel för lätt?

Ungefär hälften av de som avbryter läkemedels-behandlingen gör det pga biverkningar.Men avbryter vissa individer för snabbt, innan biverkningar verkligen hinner uppträda? Av de 10 personer som avslutade behandlingen inom den första 3 dagarna var det 7 personer som angav biverkningar.

Mediantiden för de som avbryter läkemedelsbehandlingen är 15 dagar (nedre kvartil 5 dagar, övre kvartil 41 dagar). Av de som anger biverkningar som orsak till att de avbryter behandlingen, är mediantiden 12 dagar (nedre kvartil 1 4 dagar, övre kvartil 27 dagar).
Totalt har 67 individer avbrutit läkemedelsbehandlingen (Tabell 1).

Ungefär hälften angav biverkningar och var fjärde person angav att de inte längre vill ta läkemedlet. I sju procent av fallen var det läkares beslut, vanligen handlade det om den medicinska situationen hade försämrats men bland den gruppen finns även misstanke om biverkningar.

Det är endast en person som tappat sina läkemedel. EFFECTS har ett system för att ersätta studieläkemedel, utan att bryta koden, och den person som är listad nedan är en person som inte har varit i kontakt med oss för att kunna ersätta studieläkemedlet.

Tabell 1
Anledning till avslutat läkemedel
Antal (%)
Biverkningar 34 (51)
Vill inte ta läkemedel 17 (25)
Läkares beslut 5 (7)
Depression 2 (3)
Försämrat tillstånd 2 (3)
Glömt bort det 2 (3)
Tappat medicin 1 (1)
Sväljningssvårigheter 1 (1)
Kontraindikation som inte uppmärksammats vid inkludering 1 (1)
Svårt att svälja 1 (1)
Oklart 1 (1)
Totalt 67

Rapport 3 från säkerhetskommittén

EFFECTS säkerhetskommitté, under ledning av prof em Kjell Asplund, har haft sitt tredje sammanträde. Man fann inget som ur säkerhetssynpunkt skulle hindra att studien fortsätter. Ej heller något som skulle kräva att vi måste modifiera protokollet. Se bild nedan.

Rapport 3 från EFFECTS säkerhetskommitté

Rapporteringen av biverkningar behöver förtydligas. Vi har en manual för vad och hur rapporteringen ska ske (se hemsidan). Säkerhetskommittén önskar att vi ska ange ICD-koder. Efter en diskussion med ordf i säkerhetskommittén har vi enats om att denna kodning kan ske på central nivå. Anledningen är tvåfaldig. Vi vill inte belasta center ytterligare med administration och på sådant sätt riskera läkte inkludering. Vi tror också att vi på detta sättet får en mer enhetlig kodning av biverkningarna.

Vad som behöver förbättras i EFFECTS.

 

 

Kommande substudie i EFFECTS. INTER-EFFECTS.

INTER-EFFECTS är en intervjustudie för att beskriva vilka faktorer som påverkar patienter att tacka ja eller nej till att delta i en randomiserad studie. Studien ska genomföras av doktorand Eva Isaksson och huvudhandledare är docent Erik Lundström.

Många forskningsstudier misslyckas med att hitta patienter. Studierna tar längre tid att genomföra och man tvingas ibland minska antalet patienter för att nå sitt mål. Detta kan leda till ökade kostnader och att studierna inte säkert kan svara på den fråga man studerar. Vi vill veta mer om varför patienter väljer att vara med i forskningsstudier.

Vi vill därför intervjua patienter som har accepterat eller har tackat nej till att vara med i EFFECTS. Vårt syfte med detta projekt är att förbättra den skriftliga- och muntliga patientinformationen och lära oss vilka faktorer som ligger bakom att patienterna väljer att delta i forskningsstudier.

Kanske kan en förbättrad information göra så att fler väljer att tacka ja till att vara med i forskningsstudier i framtiden?

Detta är en kvalitativ studie bestående av två delar

  • En semi-strukturerad intervju med patienter som tackat ja till att deltaga i EFFECTS.
  • En semi-strukturerad intervju med patienter som tackat nej till att deltaga i EFFECTS.

Semi-strukturerad metod innebär att vi börjar med öppna frågor sedan ställer vi mer riktade frågor ex: har det någon betydelse för dig att studieläkemedlet är ett antidepressivt läkemedel?

Patienter som tillfrågats om deltagande i EFFECTS-studien på Danderyds sjukhus kommer att 1-3 dagar efteråt att tillfrågas om de vill vara med på en intervju . Om patienten ger sitt godkännande genomförs intervjun vid ett för patienten lämpligt tillfälle. Vi beräknar att intervjun tar ca 1 timme.

Frågorna fokuseras kring varför /varför inte patienten har valt att delta. Vi kommer också att ställa frågor om vilken förståelse patienten har av konceptet kontrollerad randomiserad studie, uppfattning och förståelse kring varför vi randomiserar, rädsla för biverkningar, rädsla för att inte få en optimal behandling, oro för ökad belastning Ytterligare frågor vi vill belysa är om åsikter från patientens anhöriga påverkar beslutet. Vi vill också undersöka behovet av att få tid för att fundera, hur lång tid man behöver för att kunna fatta ett beslut.

Vi vill också undersöka om det har betydelse att vår studie är akademikerdriven det vill säga inte driven av läkemedelsindustrin.

Intervjuer kommer att göras tills mättnad uppstår vilket betyder att inget nytt framkommer i materialet. Vi uppskattar att det kommer röra sig om ca 15 individer.

Etikprövningsnämnden har gett sitt godkännande (Diarienummer 2017/1286-31/1, Datum 2017-08-09) och studien kommer att genomföras under hösten 2018.

Vi kommer att publicera resultaten i lämplig vetenskaplig tidskrift i form av kön, ålder, utbildningsnivå (mer eller mindre än 12 års utbildning) allvarlighetsgraden av den aktuella stroken (mätt med NIHSS-skalan). Resultaten kommer att presenteras avidentifierat och det kommer inte att vara möjligt att identifiera enskilda individer.

Amendment 6 godkänt

Den 28 mars fick vi vårt amendment 6 godkänt i etikprövningsnämnden, se skärmbild nedan. Har suddat telefonnummer till mig, då jag inte önskar att dessa uppgifter publikt.

Vad innebar amendment 6?

Det första var att vi talade om att två ytterligare center hade tillkommit. Dalens sjukhus och Lindesbergs lasarett. Därefter angav vi byte av PI vid två center.

Den större förändringen var uppdateringen av forskningsplanen till version 4.9. Denna version kommer att sändas ut till alla center i veckan, där vi ber er att byta ut det äldre protokollet och ersätta det med version 4.9.


Så här skrev vi i vårt brev till etikprövningsnämnden

Vårt primära utfallsmått är en ordinalskala som heter modified Rankin Scale (mRS). Skalan, som går från 0 (inga bortfall) till 6 (död), är det vanligaste utfallsmåttet vid stroke. Det vanligaste är att man gör mRS vid ett återbesök, men det går även att göra den via telefon eller enkät. Att göra undersökningar vi återbesök kan vara tidskrävande, framförallt om man har stora studier, och därför har våra kollegor i Edinburgh utvecklat en skala som heter simple modified Rankin Scale questionnaire (smRSq). Den består av fem frågor och kan utföras som enkät eller via telefon. smRSq är validerat på engelska men inte på svenska.

I vår forskningsplan har vi angivit att vi planerar att göra detta under 2013, se nedan. Men pga att vi har varit tvungen att fokusera oss på andra saker (iordningställande av randomiseringssystem, eCRF, inkludering av patienter i studien) har vi inte hunnit med att genomföra den planerade studien. Eftersom det gått flera år sedan vi ansökte, anser vi det vara viktigt att klargöra för etikprövningsnämnden var vi står i frågan.

Så här skrev vi i v 4.8 av forskningsplanen, sid 22. Ordalydelsen har varit oförändrad sedan den första ansökan, som godkändes 2013-09-30:

”Modified Rankin Scale (mRS) (based ordinal analysis to maximize power and to avoid problems including patients with an mRS > 2 prior to their stroke) at 6 months after randomization. Patient who die would be attributed a score of 6 for this analysis.

The mRS is an extremely simple, time efficient measure with well-studied reliability used to categorize level of functional outcome. It has been used extensively in large, multicentre stroke trials.
Any misclassification of patients into an inappropriate mRS category may reduce the power of the trial. To minimize misclassification and intermodality differences we will use the simple modified Rankin Scale questionnaire (smRSq) described by Bruno and colleagues. This has been delivered by both telephone and postal questionnaires and has been completed by patients and proxies (Bruno 2010, 2011) (Dennis 2012) (Lundström in early manuscript 2013).”

Det vi nu avser att göra är att undersöka om den enkät som vi sänder ut vid 6 och 12 månader ger likartade resultat jämför med en traditionell bedömning vid återbesök.

För patienten innebär det inget ytterligare belastning jämfört med hur vi gör nu. Redan idag svarar varje deltagare i studien på de 5 frågorna som ligger till grund för smRSq. Det som tillkommer är att ett antal läkare och sjuksköterskor ska göra en traditionell bedömning av mRS, vid 6-månaders-återbesöket.
All den information som krävs för att göra en vanlig mRS framkommer under det ordinarie återbesöket. Jag har personligen testat att göra detta vid några återbesök och det förlänger eller försvårar inte återbesöket för patienten.

Men eftersom den planerade jämförelsen mellan smRS och mRS ännu inte har blivit utförd, vill vi med detta amendment ansöka om genomföra sub-studien.
Sammantaget kommer det att beröra 65 individer.
Metodiken att göra en studie i en studie kallas på på engelska Study Within A Trial (SWAT) (Anon 2012). Vi avser att registrera denna studie i ett register som heter the Northern Ireland Hub for Trials Methodology.


Förändringarna i v 4.9 av forskningsplanen markerat med rött nedan

”Modified Rankin Scale (mRS) (van Swieten 1988) (based ordinal analysis to maximize power and to avoid problems including patients with an mRS > 2 prior to their stroke) at 6 months after randomization. Patient who die would be attributed a score of 6 for this analysis.

The mRS is an simple, time efficient measure with well-studied reliability used to categorize level of functional outcome. It has been used extensively in large, multicentre stroke trials.

Any misclassification of patients into an inappropriate mRS category may reduce the power of the trial. To minimize misclassification and intermodality differences we will use the simple modified Rankin Scale questionnaire (smRSq) described by Bruno and colleagues. This has been delivered by both telephone and postal questionnaires and has been completed by patients and proxies (Bruno 2010, 2011; Dennis 2012). The smRSq has been validated in English (Bruno 2010, 2011; Dennis 2012) but not in Swedish. We are planning to test the agreement of the Swedish small modified Rankin Scale questionnaire with face-to-face modified Rankin Scale. (Lundström manuscript synopsis 2017).

Synopsis of manuscript with preliminary title: Agreement of the Swedish small modified Rankin Scale questionnaire with face-to-face modified Rankin Scale

The smRSq is sends to patient by the Trial Manager Assistant (TMA) at 6- and 12 month post randomisation. If the patient do not answer, the TMA contact the patient by phone and remind them to send in the questionnaire. If they have difficult to answer for themselves TMA helps them fill in the form by phone.

Statistics
Number of patients
The primary aim of the study is to evaluate whether the mRs-score measured by the smRSq differs from a mRS-score measured by a clinician. It has been defined that one step or more disparity in the mRs-score is a significant difference. A study of similar character has never been performed before and due to the nature of the study, an initial study, the sample size is not formulated in the guise of power, risk level, or clinical difference. The number of patients participating in the study is therefore primarily chosen for clinical reasons, not statistical, and 60 patients will be included in the study. In order to compensate for included patients not valid for efficacy analysis it is planned to enrol up to 65 patients in the study in order to have 60 patients valid for efficacy analysis. The attrition rate is estimated to be about 6%.

Statistical methods and data management
Statistical comparisons in order to test differences between dependent observations will be made by use of pair-wise Student’s t-test for correlated means and statistical comparisons between two independent groups will be made by use of the Student’s t-test for uncorrelated means., after validation for normal distribution by use of the Shapiro Wilk test. The Pearson correlation coefficient will be used in order to test independence between variables. In addition to that descriptive statistics will be used to characterize the data. All analyses will be carried out by use of the SAS system (The SAS system for Windows 9.4., SAS Institute Inc, Cary, NC, USA.) and the 5% levels of significance will be considered. In the case of a statistically significant result the probability value (p-value) will be given. The results will be presented in a cross table. The proportion of full agreement will be given in percent and 95% Confidence Interval, as well as weighted and not weighted Kappa value.


Referenser

Anon. Education section – Studies Within A Trial (SWAT). Journal of Evidence-Based Medicine 2012; 5(1): 44-5

Bruno A, Shah N, Lin C, Close B, Hess D, Davis K, Baute V, Switzer J, Waller J, Nichols F. Improving modified Rankin scale assessment with a simplified questionnaire. Stroke. 2010;41:1048-1050

Bruno A, Akinwuntan AE, Lin C, Close B, Davis K, Baute V, Aryal T, Brooks D, Hess D,Switzer J, Nichols F. Simplified Modified Rankin Scale Questionnaire: Reproducibility Over the Telephone and Validation With Quality of Life. Stroke. 2011;42:2276-2279

Dennis M, Mead G, Doubal F, Graham C. Determining the modified Rankin score after stroke by postal and telephone questionnaires. Stroke 2012; 3:851-3 van Swieten JC, Koudstaal PJ, Visser MC, Schouten HJ, van Gijn J. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients. Stroke. 1988 May;19(5):604-7

Viktig säkerhetsuppdatering för EFFECTS

Firman som tillverkar EFFECTS studieläkemedel  fluoxetin, Niche, har uppdaterat sin Summary of Product Characteristics (SPC). De anger nu att om metoprolol är insatt på indikationen hjärtsvikt så är fluoxetin kontraindicerat. Detta är en ny kontraindikation som inte fanns med i deras SPC tidigare.

EFFECTS styrgrupp har diskuterat detta på ett sammanträde den 7 december 2016. Efter det mötet har Chief Investigator rådgjort med säkerhetskommittén.

Styrgruppen anser att patienter som behandlas med metoprolol på indikationen hjärtsvikt faller inom ramen för exklusionskriteriet ”pågående behandling som har allvarlig interaktion med SSRI”.

Styrgruppen bedömer att denna interaktion kan vara kliniskt betydelsefull vid mer avancerad hjärtsvikt (NYHA Grad IIB – IV) och särskilt vid högre doser, och att man vid samtidig medicinering med metoprolol och fluoxetin bör vara vaksam på interaktionen och tidigt efter inklusion följa upp patienten med klinisk kontroll inklusive EKG.

Patienter med allvarlig hjärtsvikt där metoprolol är insatt på hjärtsviktsdiagnosen kan således inte inte inkluderas i EFFECTS. Det vi menar med allvarlig hjärtsvikt är NYHA IIIB och IV.
Klass III B får besvär när de går på plan mark och klarar inte att gå 200 meter. Grad IV är patienter som har svår hjärtsvikt med andfåddhet och trötthet redan i vila. Ökade symtom vid minsta aktivitet. Patienten är ofta bunden till säng eller stol.

Observera att metoprolol i sig alltså inte är kontraindicerat för deltagande i EFFECTS. Utan att det avser individer med grav hjärtsvikt. Underlaget för detta är en s.k. C1-interaktion och baseras på fallrapporter, och farmakologiska resonemang där litteraturen till större del omfattar andra SSRI-preparat än just fluoxetin.

Fluoxetin hämmar enzymet CYP2D6 som metaboliserar metoprolol. Detta kan leda till en ökning av plasmakoncentrationen av metoprolol vilket i sin tur kan ge bradykardi, AV-block och hypotension.


Definition av New York Heart Association (NYHA)

NYHA I

Organisk hjärtsjukdom utan symtom.

NYHA II

Lätt hjärtsvikt med andfåddhet och trötthet efter fysisk aktivitet av mer uttalad grad (t.ex. att springa, klättra eller tyngre kroppsarbete).

NYHA III

Medelsvår hjärtsvikt med andfåddhet och trötthet vid lätt till måttlig fysisk aktivitet, t.ex. promenad i lätt uppförsbacke eller av- och påklädning.
Denna grupp är relativt omfattande och lätta fall hänförs ibland till klass III A och svårare fall till klass III B. Klass III A klarar att gå mer än 200 m på plan mark utan besvär.

NYHA IV

Svår hjärtsvikt med andfåddhet och trötthet redan i vila. Ökade symtom vid minsta aktivitet. Patienten är ofta bunden till säng eller stol.


 

Presentationer för prövarmötet den 21 oktober 2016

Idag har vi vårt andra prövarmöte i Sverige för EFFECTS. Här kan du ladda ned presentationerna. Sidan uppdateras 25/10 vad gäller Björn Mårtensson presentation samt tillägg av Oskar Fasths presentation.

Var står vi nu kan du ladda ned här.

Djurexperimentellt stöd för fluoxetin kan du ladda ned här.

Marie Åsbergs föreläsning om MADRS-skalan kan du ladda ned här.

Björn Mårtensson presentation kan du ladda ned här.

Oskar Fasths presentation (Screeningprojekt, Akademiska) kan du ladda ned här.

Gustaf Ahrenmarks presentation (Screeningprojekt Kungsholmen/Bromma) kan du ladda ned här.

 

Karolinska Trial Alliance (KTA Support) ansvarar för monitoreringen i EFFECTS

Systemet uppfyller samtliga krav som myndigheter som FDA,  EMA och LV ställer på databaser för insamling av kliniska forskningsdata som t.ex. CFR 21 part 11. Data överföringen är krypterad med en 2048 bitars kod som med god marginal säkerställer alla de krav på datasäkerhet som bland annat Data Inspektionen (DI)  ställer.

KTA är en klinisk forskningsverksamhet som verkar för att stimulera,
koordinera och genomföra kliniska studier i Stockholms Läns Landsting
(SLL).KTA tillhör Karolinska Universitetssjukhuset och har i uppdrag att
tillhandahålla tjänster för att underlätta och stödja processen i att
snabbare få fram läkemedel och medicinska innovationer som kan komma till
nytta för patienterna. KTA blev regional nod under 2015 med ett utökat
ansvar att samordna, koordinera och förbättra förutsättningarna för
kliniska studier i hela Stockholms sjukvårdsregion.

KTA är involverade i projekt och studier initierade såväl från industrin
som från akademin. KTA består av tre enheter; KTA Fas-I och KTA Prim
genomför studier i Fas II-IV. Vår tredje enhet, KTA Support erbjuder
administrativt och regulatoriskt stöd till akademi och industri genom hela
studieprocessen.

Monitorering av EFFECTS
Det  första monitoreringsbesöket utförs när första patienten på respektive
klinik har gjort sitt 3 månaders besök. Vid monitoreringsbesöken går vi
igenom prövarpärmen, kontrollerar studieläkemedlet och eventuella Serious
Adverse Events samt källdatagranskar ett visst antal av patienterna.

Att tänka på inför monitoreringsbesök:

  • avsätt tid för genomgång
  • lägg in patientdata i eCRF
  • skriv ut journaler för samtliga patienter