Kategoriarkiv: Beskrivning av studien

Här har vi det officiella resultatet för rekrytering i EFFECTS

Hej världen.
Vi har ett resultat.
Fredagen den 28 juni 2019 inkluderade vi patient 1 500 och EFFECTS är nu Sveriges största RCT inom stroke. Någonsin. Vi stängde möjligheten till rekryteringen idag måndagen den 1 juli kl 09:00.

Ett stort, stort tack till alla ni som gjorde detta möjligt. Det handlar om 100-tals läkare och sjuksköterskor över hela landet. Styrgrupp och monitorer. Dataspecialister och statistiker. Bidragsgivare.
Den bättre hälften av oss som leder den dagliga verksamheten av EFFECTS. För att ni stod ut med att vi har ägnat så mycket tid år denna vår baby.

Och viktigaste av allt. Alla patienter.
Ansvaret vilat tungt över oss alla som jobbar med EFFECTS. Att tillvarata denna uppoffring.

Till er alla, ett stort tack.

EFFECTS inkluderade sin första patient den 20 oktober 2014. Den sista individen togs med 1 500 fredagen den 28 juni 2019.

Det är 1 712 dagar. I medeltal 0,88 patienter per dag. Då räknar jag varje dag, även lördag och söndag, julafton och midsommar.

Omräknat till år, blir det 4,7 år. Från first-patient-in till last-pat-recruited, om man vill uttrycka sig på engelska.

Nedan är en tabell med hur inkluderingen var under 2019, samt ett slutresultat.

Än en gång, ett stort tack till alla.


Inkluderingen i EFFECTS under 2019. Center är sorterade i storleksordning.

Om vår primära utfallsvariabel, den modifierade Rankin-skalan (mRS)

Det här är ett ganska långt och teknisk inlägg.

Det beskriver hur vi får fram vår primära utfallsvariabel, den modifierade Rankin-skalan, som ofta förkortas mRS. Vi använder oss av simplified modified Rankin Scale (smRSq) som man får fram genom att ställa fem frågor (se nedan).

Patienten, anhörig eller personal ställer dessa frågor vid 6 månader (primära utfallsmåttet) samt vid 12 månader.

Den första frågan.

Om det var nödvändigt skulle du kunna bo ensam utan någon hjälp från en annan person? Med det menar vi att du själv kan bada, gå på toaletten, handla, förbereda eller ta emot måltider, och klara din privatekonomi.

Är till för att skilja mellan oberoende och beroende, dvs mellan mRS 0–2 versus mRS 3–5
Om man svarar JA på den frågan är man som sämst mRS 2.

Så här går kodningen till:

För att kodas som mRS 0 ska man svara på Ja på alla frågor blå text.
3. Om det var nödvändigt skulle du kunna bo ensam utan någon hjälp från en annan person? Med det menar vi att du själv kan bada, gå på toaletten, handla, förbereda eller ta emot måltider, och klara din privatekonomi. □ Ja □ Nej
4. Klarar du allt som du kunde göra ända till dess du fick din stroke, även om det går långsammare och du inte gör så mycket? □ Ja □ Nej
5. Är du helt återställd till den funktionsförmåga du hade just innan du fick din stroke? □ Ja □ Nej
6. Kan du gå från ett rum till ett annat utan hjälp av någon annan person? □ Ja □ Nej
7. Kan du sätta dig upp i sängen utan hjälp? □ Ja □ Nej
För att kodas som mRS 1 ska de svara på frågorna enligt blå text
3. Om det var nödvändigt skulle du kunna bo ensam utan någon hjälp från en annan person? Med det menar vi att du själv kan bada, gå på toaletten, handla, förbereda eller ta emot måltider, och klara din privatekonomi. □ Ja □ Nej
4. Klarar du allt som du kunde göra ända till dess du fick din stroke, även om det går långsammare och du inte gör så mycket? □ Ja Nej
5. Är du helt återställd till den funktionsförmåga du hade just innan du fick din stroke? □ Ja □ Nej
6. Kan du gå från ett rum till ett annat utan hjälp av någon annan person? □ Ja □ Nej
7. Kan du sätta dig upp i sängen utan hjälp? □ Ja □ Nej
För att kodas som mRS 2 ska de svara på frågorna enligt blå text
3. Om det var nödvändigt skulle du kunna bo ensam utan någon hjälp från en annan person? Med det menar vi att du själv kan bada, gå på toaletten, handla, förbereda eller ta emot måltider, och klara din privatekonomi. □ Ja □ Nej
4. Klarar du allt som du kunde göra ända till dess du fick din stroke, även om det går långsammare och du inte gör så mycket? Ja □ Nej
5. Är du helt återställd till den funktionsförmåga du hade just innan du fick din stroke? □ Ja □ Nej
6. Kan du gå från ett rum till ett annat utan hjälp av någon annan person? □ Ja □ Nej
7. Kan du sätta dig upp i sängen utan hjälp? □ Ja □ Nej
För att kodas som mRS 3 ska de svara på frågorna enligt blå text
3. Om det var nödvändigt skulle du kunna bo ensam utan någon hjälp från en annan person? Med det menar vi att du själv kan bada, gå på toaletten, handla, förbereda eller ta emot måltider, och klara din privatekonomi. Ja Nej
4. Klarar du allt som du kunde göra ända till dess du fick din stroke, även om det går långsammare och du inte gör så mycket? Ja Nej
5. Är du helt återställd till den funktionsförmåga du hade just innan du fick din stroke? □ Ja □ Nej
6. Kan du gå från ett rum till ett annat utan hjälp av någon annan person? □ Ja □ Nej
7. Kan du sätta dig upp i sängen utan hjälp? □ Ja □ Nej
För att kodas som mRS 4 ska de svara på frågorna enligt blå text
3. Om det var nödvändigt skulle du kunna bo ensam utan någon hjälp från en annan person? Med det menar vi att du själv kan bada, gå på toaletten, handla, förbereda eller ta emot måltider, och klara din privatekonomi. Ja Nej
4. Klarar du allt som du kunde göra ända till dess du fick din stroke, även om det går långsammare och du inte gör så mycket? Ja Nej
5. Är du helt återställd till den funktionsförmåga du hade just innan du fick din stroke? □ Ja □ Nej
6. Kan du gå från ett rum till ett annat utan hjälp av någon annan person? Ja Nej
7. Kan du sätta dig upp i sängen utan hjälp? □ Ja □ Nej
För att kodas som mRS 5 ska de svara på frågorna enligt blå text
3. Om det var nödvändigt skulle du kunna bo ensam utan någon hjälp från en annan person? Med det menar vi att du själv kan bada, gå på toaletten, handla, förbereda eller ta emot måltider, och klara din privatekonomi. Ja Nej
4. Klarar du allt som du kunde göra ända till dess du fick din stroke, även om det går långsammare och du inte gör så mycket? Ja Nej
5. Är du helt återställd till den funktionsförmåga du hade just innan du fick din stroke? □ Ja □ Nej
6. Kan du gå från ett rum till ett annat utan hjälp av någon annan person? Ja Nej
7. Kan du sätta dig upp i sängen utan hjälp? Ja Nej

Referens

1. Bruno A, Akinwuntan AE, Lin C, Close B, Davis K, Baute V, Aryal T, Brooks D, Hess DC, Switzer JA, Nichols FT. Simplified modified Rankin Scale questionnaire: reproducibility over the telephone and validation with quality of life. Stroke. 2011 Aug;42(8):2276-9.

Översättning till svenska av med dr Erik Lundström, forsknings ssk Eva Isaksson och med dr Veronica Murray (2013) inför EFFECTS-studien.

Hur vi definierar depression i EFFECTS

Arbetet med att iordningställa data för EFFECTS pågår. För närvarande jobbar vi med depressiondiagnosen. Vi använder fyra överlappande sätt att fånga en depression hos en individ.

# 1 Depression enligt DSM-IV. Fråga vid 3 och 6 månader

Nummer 1 är att vi ställer frågor utifrån DMS IV-kriterierna för egentlig depression. Detta görs vi flera tidpunkter och största intresset för huvudartikeln är att fånga frågorna vid 3 och 6 månader.

När man matar in data i OpenClinica kan det se ut på detta sättet.


DSM IV-frågorna för depression. Bilden är beskuren vid fråga 7 och innehåller därför inte alla frågor.

Frågorna kommer från den amerikanska manualen som heter DSM-IV (Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders) som har utvecklats för psykiatriska tillstånd. Arbetet med DSM leds av APA (American Psychiatric Association) och syfte är att skapa ett system för psykiatrisk diagnostik. DSM-IV används idag parallellt med ICD-10 i både klinik, forskning och undervisning.

Det krävs minst fem av symtomen och de måste dessutom har förelegat under minst två veckor.

Minst ett av symtomen (1) eller (2) måste finnas:
1. Nedstämdhet under större delen av dagen så gott som dagligen
2. Klart minskat intresse för eller minskad glädje av alla eller nästan alla aktiviteter
3. Betydande viktnedgång, viktuppgång eller minskad alternativt ökad aptit
4. Sömnstörning
5. Psykomotorisk hämning eller agitation
6. Svaghetskänsla eller brist på energi
7. Känslor av värdelöshet eller överdrivna eller obefogade skuldkänslor
8. Minskad tanke- eller koncentrationsförmåga eller obeslutsamhet
9. Återkommande tankar på döden, självmordstankar, planer på självmord eller fullbordat självmordsförsök”

Vi kommer helt enkelt att ladda ned data för alla individer och sedan skriver vår statistiker en algoritm för detta. Ett tämligen lätt jobb, för en matematisk tränad hjärna.

#2 Läkemedel som ett mått som depression

Det andra sättet vi använder oss av, är att använda insatta läkemedel som ett mått på depression.

Vid 6 och 12 månader har vi frågat vilka läkemedel som patienterna står på och i och med att vi kodar dem enligt ATC kan vi lätt få fram de som är medel mot depression.

Vi har förmånen att ha en mycket erfaren styrgrupp och vår psykiatri-expert, docent Björn Mårtensson, var den i Sverige som behandlade den första patienten i Sverige med fluoxetin.

Eva och Nina har gjort ett hästjobb med att koda alla läkemedel enligt ATC-koder.Därmed blir det enkelt för oss att kunna göra en mycket detaljerad uppdelning av den antidepressiva behandlingen.

Jag tror inte att vi kommer att behöva ange detta på en sådan hög detaljnivå. Listan nedan tror jag knappast att vi kommer att presentera i huvudartikeln. Kanske som ett Appendix (bilaga) för individer som vill veta alla detaljer. Det kan finnas personer som letar efter detta och då kan vårt material kanske vara en hjälp för dem och kommande forskningsprojekt.

Preliminär tabell över hur vi kommer att använda ATC-koderna för att definiera depression.

  • N06A. Pat som står anti-depressivt läkemedel, Dessa definierar vi som depression. Därefter har vi sex undergrupper enligt nedan. Observera att denna tabell är preliminär och kan vara föremål för justering.
    • N06AA. Tricykliskt antidepressivt läkemedel. Här lägger vi även maprotilin som har ATC-kod N06AA21.
    • N06AC. Tetracykliska antidepressivt läkemedel. Här lägger vi till minserin och mirtazapin är mycket nära släkt och kan kategoriseras som tetracyklikaantidepressivikum.
    • N06AB.SSRI-preparat. Finns möjligheter att gruppera det ytterligare. Men Björn anger att det inte skulle vara av intresse.
    • MAO-hämmare. Tror inte att det finns individer som erhållit detta. Det var en kontraindiaktion för EFFECTS-studien.
    • N06AX22. Agomelatin. Detta preparat är så pass olika att det ska särredovisas. Hög sannolikhet att ingen individ står på detta.
    • Övriga antidepressiva läkemedel.
# 3 Depression som en SAE

Vår tanke var att center inte skulle rapportera en depression som en SAE. Utan att det skulle fångas vid något av alla återbesök, se #4 nedan. Men det visar sig att flera center har flera anmält depression som en SAE och därför måste vi göra en korsvalidering med SAE för att se om vi missat någon viktig information.

# 4 Uppföljningar via telefon. En enkel fråga

Vid flera tillfällen ställer vi frågan huruvida individer har avslutat läkemedelsbehandlingen och ett alternativ är att de har drabbats av en depression. Vi kommer att undersöka hur många som har angivit det alternativet.

Hur gör vi nu när resultatet från FOCUS är publicerat?

Bästa EFFECTS-vänner

Idén till EFFECTS föddes för snart 7 år sedan. Det var efter resultatet från FLAME-studien som presenterades i Lancet Neurology 2011. Ursprungligen var tanken att genomföra en stor multinationell studie i Storbritannien, Australien, Nya Zeeland och Sverige. Men av praktiska skäl valde vi att starta tre parallella studier med en gemensam design. Frågeställningarna för alla studierna var att undersöka om fluoxetin förbättrar återhämtningen efter stroke.

Resultatet från den i Storbritannien genomförda Fluoxetine Or Control Under Supervision (FOCUS) studien har nu presenterats vid UK Stroke Forum och samtidigt publicerats (Lancet, 5 december 2018).

Det var ingen skillnad mellan de som erhöll fluoxetin eller placebo i någon av de olika mRS-grupperna (common odds ratio, 0,951; 95 % CI: 0,839 till 1,079; p=0,439).

FOCUS randomiserade 3 127 patienter med en akut stroke inom 2 till15 dagar till antingen fluoxetin 20 mg/dag (n=1 564) eller placebo (n=1 563) under 6 månader. Det primära utfallsmåttet, tillgänglig i 99,3 procent i vardera gruppen, var den modifierade Rankin-skalan (mRS) vid 6 månader.

Bland de sekundära utfallsmåtten kunde man se att fluoxetin minskade andelen individer med depression vid sex månader jämfört med placebo (13,0 % fluoxetin vs 16,9% placebo, absolut skillnad 3,9, 95 % CI skillnad 1,26 till 6,30 %; p=0,0033). Men samtidigt var det fler som drabbades av benfrakturer (2,9 % fluoxetin vs 1,5 % placebo, absolut skillnad 1,41 %, 95 CI skillnad 0,38 till 2,43; p=0,0070).

Resultatet visar således att 20 mg fluoxetin/dag under sex månader efter en akut stroke inte påverkar funktionsnivån men att det minskar förekomsten av depression och ökar risken för benfrakturer.

Bedömning

  1. Utfallet av det primära utfallsmåttet i FOCUS var neutralt, dvs behandling med fluoxetin påverkade inte signifikant funktionsnivån i vare sig positiv eller negativ riktning.
  2. En ökad förekomst av benfrakturer sågs. Det är av värde att fyndet studeras i andra pågående studier för att se om det kan verifieras.
  3. Inga andra säkerhetsrisker (såsom ökad blödningsrisk) med behandlingen observerades.
  4. Resultaten från FOCUS är inte säkert överförbara till andra länder.
    1. Effekt av fluoxetin på funktion efter stroke kan till exempel interagera med frekvens och duration av sjukgymnastiska behandlingar och med andra rehabiliteringsinsatser, och här skiljer sig Sverige från Storbritannien. I EFFECTS planeras att specifikt ta hänsyn till rehabiliteringsinsatser och fysisk aktivitet i kombination med fluoxetinbehandling. Sverige har bra data jämfört med Storbritannien avseende den fysiska aktiviteten.
    2. I FOCUS var patienten en aning sjukare (NIHSS medianvärde 6) jämfört med EFFECTS (medianvärde NIHSS = 3).
  5. Resultat från pågående studier och planerade analyser på individualnivå är viktiga för att viktiga för att få en så fullständig och säker bild som möjligt hur fluoxetin (SSRI) ska användas vid stroke. Finns det subgrupper och markörer för när fluoxetin är till mer nytta?
  6. Styrkommittén bedömer att FOCUS inte visar effekter på primära utfallsmåttet eller säkerhet som gör att det finns skäl att modifiera planeringen för EFFECTS. Vår studie är power-beräknad för 1500 patienter och för att få ett så robust vetenskapligt resultat som möjligt bedömer vi att den planerade studiestorlek inte bör minskas om det inte finns starka skäl från andra studier av visad effekt eller säkerhetsproblem. Ett förtida studieavbrott kan medföra att allt det arbete som lagts ner i EFFECTS så här långt är förgäves. Ansvariga för AFFINITY har gjort motsvarande bedömning liksom att man i FOCUS-publikationen pekar på att det är viktigt att de andra studierna fortsätter.

EFFECTS säkerhetskommitté kommer också att sammanträda för att göra en oberoende bedömning. Deras rapport och rekommendation kommer att publiceras på EFFECTS hemsida och via veckobrev så fort den blir känd av EFFECTS Chief Investigator.

Sammanfattningsvis rekommenderar styrkommittén i nuläget att EFFECTS slutförs som planerat, och vi bedömer det angeläget att den nuvarande goda inklusionstakten kan fortgå oförändrad till det att 1500 inkluderade patienter har uppnåtts.  

7 december 2018

Katharina Stibrant Sunnerhagen (ordf), Bo Norrving, Per Wester, Håkan Wallén, Jörgen Borg, Björn Mårtensson, Per Näsman, Eva Isaksson och Erik Lundström för EFFECTS styrkommitté

 REFERENS

1) https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)32823-X/fulltext

EFFECTS och GDPR

Vi kommer att skicka ett personligt brev till alla som deltar i studien som lyder:

Bäste deltagare i EFFECTS

Detta brev innehåller information om den nya allmänna dataskyddsförordningen (GDPR 2016/679) som gäller inom EU sedan den 25 maj 2018.

Vi vill nu informera dig om att vi uppdaterat vår personuppgiftspolicy med information om hur vi samlar, lagrar och behandlar dina personuppgifter enligt den nya lagen.

Den patientinformation du fick när du tillfrågades om medverkan i EFFECTS uppfyllde de krav som ställdes enligt personuppgiftslagen. Detta är ett komplement till den patientinformation du redan fått och samtyckt till.

Om du har frågor kring hur vi använder dina kodade personuppgifter ska du i första hand vända dig till din studieläkare. Du kan även kontakta personuppgiftsansvarig som finns angiven i patientinformationen som du erhöll vid studiestart.

Med vänlig hälsning

Erik Lundström
Chief Investigator

Så här kan man också se på inkluderingen i EFFECTS

EFFECTS har nu inkluderat 1 108 individer.

Stort tack till alla som fortsätter att inkludera. Trots helg- och klämdagar.

Den 24 maj ska Chief Investigator Erik Lundström prata om EFFECTS i Edinburgh. Rubriken föreläsningen heter.

How to set up and run a large multicentral trial in Sweden: the EFFECTS study

Nedanstående bild tog honom två timmar att färdigställa. Men så innehåller den mycken information
På Y-axeln ser man antalet inkluderade per månad och på X-axeln månaderna, med start oktober 2015. Den blå linjen anger antalet inkluderade per månad.

Av.≈ betyder ”Ungefärligt medelinkluderade den perioden”.

För år 2014 var medelinkluderingen alltså 4 inkluderade per månad, 2015 ungefär 20 osv.

Uppdatering av Eva Isakssons doktorandprojekt

EFFECTS har två doktorander i nuläget: Ann-Sofie Rudberg (antagen för knappt ett år sedan) samt Eva Isaksson (antagen för ett halvår sedan). Båda projekten har kommit igång bra. Det här är en uppdatering av Evas projekt:

Delstudie 1
What is Important for Making a Study Successful questionnaire (WIMSS-q): an embedded trial within the EFFECTS study.

I denna studie kommer vi att sända ut en enkät till alla aktiva center i EFFECTS. Enkäten liknar den som skickades ut i mars 2017, som var en pilotfas. Efter era synpunkter har vi gjort vissa ändringar.

Som vid alla enkäter, är det mycket viktigt att vi får en hög svarsfrekvens. Därför kommer vi att skicka ut flera påminnelser och vi ber er alla som mottar den att svara så snart som möjligt. För att ytterligare öka svarsfrekvensen ger vi en liten bonus till alla som har svarat. Det handlar om en biobiljett.

Enkäten kommer att sändas ut den 9 januari 2018. Påminnelser är 16 + 23 och 30 januari. De som inte svarar på 3 påminnelser kommer personligen att kontaktas av Eva.

Vårt mål är att för över 90 procents svarsfrekvens.

Säkerhetsrapporten till läkemedelsverket

Under den gångna veckan har Chief Investigator tillsammans med Krister Kristianson (ansvarig för data), Eva och Nina sammanställd den årliga säkerhetsrapporten till Läkemedelsverket i Uppsala.

Sammanfattning för perioden 2014-10-20 — 2017-10-31

  • Inkluderat 881 individer
  • 67 avbrutit läkemedelsbehandlingen i förtid
  • 814 individer (92 procent) slutfört behandling
  • 30 (3,5 procent) patienter har avlidit. Vi bedömer att inget av dessa dödsfall är orsakat av studieläkemedlet. Vi har heller inte fått någon sådan varning från Säkerhetskommittén.
  • Under perioden har vi fått in 163 SAE på 146 individer. 16 individer hade 2 SAE och 1 individ 3 SAE. Antalet allvarliga SAE var 28. Inget av dem bedömdes ha samband med läkemedel. Se tabell 9 samt Bilaga 2, där vi redovisar varje enskilt SAE.

Avbryter patienterna sina läkemedel för lätt?

Ungefär hälften av de som avbryter läkemedels-behandlingen gör det pga biverkningar.Men avbryter vissa individer för snabbt, innan biverkningar verkligen hinner uppträda? Av de 10 personer som avslutade behandlingen inom den första 3 dagarna var det 7 personer som angav biverkningar.

Mediantiden för de som avbryter läkemedelsbehandlingen är 15 dagar (nedre kvartil 5 dagar, övre kvartil 41 dagar). Av de som anger biverkningar som orsak till att de avbryter behandlingen, är mediantiden 12 dagar (nedre kvartil 1 4 dagar, övre kvartil 27 dagar).
Totalt har 67 individer avbrutit läkemedelsbehandlingen (Tabell 1).

Ungefär hälften angav biverkningar och var fjärde person angav att de inte längre vill ta läkemedlet. I sju procent av fallen var det läkares beslut, vanligen handlade det om den medicinska situationen hade försämrats men bland den gruppen finns även misstanke om biverkningar.

Det är endast en person som tappat sina läkemedel. EFFECTS har ett system för att ersätta studieläkemedel, utan att bryta koden, och den person som är listad nedan är en person som inte har varit i kontakt med oss för att kunna ersätta studieläkemedlet.

Tabell 1
Anledning till avslutat läkemedel
Antal (%)
Biverkningar 34 (51)
Vill inte ta läkemedel 17 (25)
Läkares beslut 5 (7)
Depression 2 (3)
Försämrat tillstånd 2 (3)
Glömt bort det 2 (3)
Tappat medicin 1 (1)
Sväljningssvårigheter 1 (1)
Kontraindikation som inte uppmärksammats vid inkludering 1 (1)
Svårt att svälja 1 (1)
Oklart 1 (1)
Totalt 67

Rapport 3 från säkerhetskommittén

EFFECTS säkerhetskommitté, under ledning av prof em Kjell Asplund, har haft sitt tredje sammanträde. Man fann inget som ur säkerhetssynpunkt skulle hindra att studien fortsätter. Ej heller något som skulle kräva att vi måste modifiera protokollet. Se bild nedan.

Rapport 3 från EFFECTS säkerhetskommitté

Rapporteringen av biverkningar behöver förtydligas. Vi har en manual för vad och hur rapporteringen ska ske (se hemsidan). Säkerhetskommittén önskar att vi ska ange ICD-koder. Efter en diskussion med ordf i säkerhetskommittén har vi enats om att denna kodning kan ske på central nivå. Anledningen är tvåfaldig. Vi vill inte belasta center ytterligare med administration och på sådant sätt riskera läkte inkludering. Vi tror också att vi på detta sättet får en mer enhetlig kodning av biverkningarna.

Vad som behöver förbättras i EFFECTS.